口服抗新冠病毒药物开发取得关键进展
2021-02-23 15:29:11      来源:科技日报

记者22日从中科院昆明动物研究所获悉,该所郑永唐研究员团队与四川大学华西医院杨胜勇教授团队、雷剑研究员团队携手,在新型冠状病毒小分子抑制剂研究中取得重要进展,权威期刊《科学》在线发表了这一成果。

新冠肺炎疫情持续,但一直缺乏抗新冠病毒的特效药物。在新冠病毒的关键复制酶中,主蛋白酶起着关键作用,这使其成为理想的靶点。目前已有多项关于新冠病毒主蛋白酶抑制剂的研究,但均局限于体外研究。

研究团队基于已经上市的药物特拉匹韦和波普瑞韦的双环脯氨酸片段,设计合成了32个包含双环脯氨酸片段的全新结构小分子化合物,在体外均可有效抑制新冠病毒主蛋白酶活性。

“我们解析了酶抑制活性最高的代表性分子与主蛋白酶复合物的晶体结构,发现小分子紧密结合在共价结合在蛋白活性位点,占据蛋白三个位点,并与多个关键氨基酸产生氢键作用。这种相互作用模式,很好地印证了事先的分子设计思想。”郑永唐说。

研究团队随后对这一系列化合物的体外细胞水平上的抗新冠病毒活性、大鼠药代动力学性质和安全性等评价。针对挑选出的20个分子进行细胞水平的抗新冠病毒实验,结果显示在不同细胞株均具有良好抗病毒效果。选择其中6个细胞活性较好的化合物进行药代动力学测试和体内安全性评价,结果表明化合物MI-09和MI-30具有良好的药代动力学性质和安全性。

他们在转基因小鼠模型上评价了这两种化合物抗新冠病毒感染效果,发现口服或腹腔注射,可显著降低肺部病毒载量和肺部病理损伤。与对照组相比,经化合物处理感染小鼠模型肺中,出现的中性粒细胞和巨噬细胞更少,这表明免疫细胞浸润受到抑制。

此项研究从分子、细胞和动物三个层面阐述了系列抑制剂的作用机理和抗病毒效果,证实其具有开发成为抗新冠病毒药物的潜力。这也是首次公开报道的新冠主蛋白酶抑制剂在新冠病毒感染小鼠模型的实验数据,代表了口服抗新冠病毒药物开发的关键进展。(科技日报 记者赵汉斌

编辑: 刘雄斌 责任编辑: 曹月

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